肥胖基因FTO分子作用机制的研究

长久以来，科学家们认为肥胖与某些基因突变有关，但经过艰苦的探索一直未找到相关的基因。直到2007年，在寻找Ⅱ型糖尿病的致病基因过程中，人们发现了一个新的基因——FTO基因，推断该基因可能与Ⅱ型糖尿病的发生相关。但一项通过对39000人基因筛查的研究，发现携带双个拷贝FTO基因突变个体比正常人平均体重增加了三公斤，从而使研究人员很快发现FTO基因真正作用是参与肥胖的发生，而不是直接与Ⅱ糖尿病的发生相关（Science，2007，13，april，p.185）。该研究成果在Science发表，并首次清晰地提出了与肥胖的相关主要基因是FTO。

虽然该报道令人十分兴奋，但同时也引发了人们更多的思考和更多的困惑。包括FTO基因在体内发挥作用的具体机制是什么？FTO基因在体内的生物学作用主要是什么？这些问题促使人们开始对FTO基因表达蛋白进行解密。

英国几家研发机构对FTO基因的可能生物学效应以及表达蛋白序列进行了相应研究，并获得了相关FTO的重要信息。剑桥大学的基因学家Stephen O.Rahilly及其同事的主要研究目的是试图解密FTO基因在动物体内的生物学作用。他们发现，FTO基因在小鼠大脑的下丘脑表达较高，而下丘脑是调节机体能量平衡的主要中枢。此外，弓状核FTO基因表达受进食和禁食的调节，一些拒绝进食的动物较正常进食的动物下丘脑中FTO表达蛋白含量减少了60%。提示FTO表达蛋白可能在食欲调节方面发挥重要作用。牛津大学的研究者通过深入研究FTO基因表达的蛋白序列发现，该蛋白的空间结构与一种修复DNA的去甲基化酶极其相似，FTO蛋白包含依赖Fe²+以及α-酮戊二酸的双加氧酶结构域相同的序列，能够使DNA去甲基化。进一步研究揭示，FTO基因编码形成的蛋白质是α-酮戊二酸盐核苷酸去甲基化酶。此后，对于FTO基因及其表达的蛋白质的研究已经成为国际生物医学领域的热点。近日，北京生命科学研究所和天津大学科研人员联手在国际上第一次解析出了FTO基因表达蛋白质的晶体结构，并进一步证明了该蛋白质是一类脱氧核糖核酸(DNA)去甲基化酶。该开创性的研究成果在国际著名学术期刊《自然》杂志上发表。

然而如何解释FTO基因表达蛋白酶去甲基化作用和进食的关系以及它们又是如何影响肥胖的进程还不清楚。德国科学家发现，FTO基因的表达产物是一种核酸修复酶，能作用于下丘脑弓状核，调节食欲和能量代谢；FTO基因过表达会抑制新陈代谢，降低能量消耗效率，从而导致肥胖。基因组关联分析发现：FTO基因内有许多单核苷酸多态性位点，这些单核苷酸多态性位点与肥胖和胰岛素敏感性有关，FTO基因的过表达增加肥胖和Ⅱ型糖尿病的风险。

曾参与首次发现FTO基因研究的Andrew.Hattersley教授说“FTO基因的发现至关重要，迈出了发现肥胖相关基因的第一步。但目前我们还不知道FTO如何参与体重的调节，它的作用机制是否主要与调节食欲有关。敲除FTO基因的小鼠可能会帮助科学家们解开这些疑团。”未来FTO基因与肥胖之间关系的研究重点可以通过基因敲除小鼠获得突破性进展。

德国杜塞尔多夫大学科学家乌尔里希·吕特尔等人选取一批实验鼠，抑制它们体内FTO基因的作用。他们把这些老鼠与FTO基因正常的老鼠进行对比，结果发现，它们吃得很多，不爱活动，却比其它老鼠瘦。研究报告发表在英国《自然》杂志上。科学家在报告中说，这些FTO基因受到抑制的老鼠出生后生长较慢，脂肪组织和瘦肉组织较少。出生六周之内，这些老鼠体重比其它同类轻30％至40％。参与此次研究的美国纽约大学医学院助理教授斯图尔特·韦斯说：“这些FTO基因受抑制的老鼠吃得较多，不需运动就能消耗大量卡路里。”

上述研究科学家首次发现肥胖基因FTO是如何影响个体的胖瘦。研究人员认为，FTO基因表达活跃的人，能够抑制新陈代谢，使人行动迟缓，降低能量转化成热量释放出去。而那些FTO基因受到抑制的个体能量消耗较快。研究人员说，瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，能控制食欲，平衡体内热量摄入和释放能量。FTO基因受到抑制的老鼠血液中瘦素的浓度较高；脂联素的水平也较高；此外，肾上腺素水平也高。上述研究科学家已经排除了大脑中维持能量平衡的下丘脑变化使老鼠保持“苗条”的可能性。

上海舒泽生物科技研究所所长 楼秀余

编辑：卢国良