调节BICD2基因甲基化水平是治疗抑郁症的关键

国家卫健委数据显示，我国约有3000 万17岁以下青少年受到情绪压力和行为障碍的困扰。青少年抑郁检出率为24.6%，其中重度抑郁症的检出率为7.4%。也就是说，每5个孩子中，可能就有1个存在抑郁症症状。

DNA甲基化在基因表达过程中相对稳定遗传，但长期压力、生活事件、早年创伤以及药物等环境因素会诱导表观遗传的改变。 上海舒泽生物科技研究所生化组科研团队，经过多年的研究，已经确定了DNA甲基化水平与抑郁症之间的关联性。他们团队通过对基因DNA甲基化与抗抑郁药物反应相关的探讨，进而提出DNA甲基化可能成为早期抑郁症预测的一个潜在生物标志物。实验还发现，长期慢性刺激引发抑郁样症状的同时，也会引起促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的基因启动子区域DNA甲基化降低，基因表达上调，激活肾上腺轴活动。

实验中，抑郁症模型小鼠经丙咪嗪药物治疗后CRH的DNA甲基化水平升高，mRNA 表达降低。

DNA甲基化在组织间差异较大，大脑内羟甲基胞嘧啶水平约为胚胎干细胞的10倍，尤其是位于神经突触内基因的甲基化改变对精神疾病表观遗传至关重要。

2022年7月18日，中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院许琪教授课题组在《美国国家科学院院刊》发表研究成果：该课题组在中国人群的四个独立队列中识别和验证了BICD2基因是重度抑郁症DNA甲基化生物标志物（在小鼠模型中得到验证）其功能意义将被用于改进重度抑郁症的诊断和治疗。

首先，研究团队对重度抑郁症患者外周血中 DNA 甲基化组和转录组的全基因组分析，寻找到目标基因BICD2。

接着，使用 Sequenom MassARRAY 方法确认大样本中的 DNA 甲基化变化，并采用甲基化敏感限制酶和定量PCR方法（MSE-qPCR）和 qPCR 方法确认DNA甲基化和BICD2的mRNA表达。

最后，研究团队使用跨物种策略来研究BICD2在抑郁症小鼠模型中的表型和功能，在抑郁模型小鼠中，研究者利用MSE-qPCR/qPCR方法检测了小鼠外周血和情绪相关脑区的BICD2 DNA甲基化与mRNA的表达，证明BICD2的 DNA甲基化水平与重度抑郁症相关，并提出新的治疗策略。

在治疗重度抑郁症方面，研究团队发现：降低抑郁症患者外周血中BICD2的DNA甲基化水平，上调外周血中的BICD2基因表达和升高大脑海马体中BICD2的DNA甲基化水平，降低大脑海马体中BICD2基因的表达，在治疗抑郁症中可以发挥抗抑郁作用。

进一步证实了MDD该研究发现了BICD2基因的DNA甲基化可作为重度抑郁症诊断的潜在生物标志物，为重度抑郁症的诊断、治疗及预后评估提供了新的研究思路。

作者：上海舒泽生物科技研究所所长楼秀余教授

编辑：卢国良